上海交大蒙国宇团队最新综述:急性淋巴细胞白血病的发病机制和靶向治疗策略
发布时间 :2022-07-17  阅读次数 :1595

近日,Blood Science杂志在线发表了上海交通大学蒙国宇团队题为“A typical bedside-to-bench investigation of leukemogenic driver MEF2D fusion reveals new targeted therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia”的综述。上海交通大学博士后张浩(生命科学技术学院2020届博士毕业生)为该论文的第一作者,蒙国宇教授为通讯作者,95至尊老品牌为并列第一作者单位。

该论文系统总结了近年来急性淋巴细胞白血病(简称B-ALL)研究领域的重要研究进展,分别从团队在白血病领域的研究进展、预后较差的MEF2D fusions的发病机制研究进展以及B-ALL临床靶向治疗策略三方面进行了综述,首先回顾了上海交通大学医学基因组学国家重点实验室在B-ALL研究领域取得的一系列进展(与国际同行同时鉴定了MEF2D fusions、 ZNF384 fusions与 DUX4/IGH fusions三组重现性融合基因,为B-ALL的临床预后分层和治疗提供了重要指导);接着从结构生物学、分子细胞生物学和MEF2D-HNRNPUL1(MH)融合的knock-in小鼠模型层面证明了 MH fusion是这类白血病发生发展的关键驱动因子;随后探索了针对MEF2D融合基因类型白血病采用传统化疗联合靶向治疗的新策略。最后提出尽管白血病的机制研究取得了一系列重要进展,但高效的应用于临床治疗仍然有很长的路要走,期待未来通过多学科交叉能提出更多新颖有效的临床治疗方案。

蒙国宇团队多年来在B-ALL发病机制研究方面进行了一系列系统性的研究工作,团队在国际上首次解析出了DUX4-DNA的复合物结构并揭示此类型B-ALL发病的节点事件,并验证了DUX4/IGH这一癌蛋白对下游靶基因的转录激活以及对B细胞分化的抑制、增殖等效应的影响(Dong et al, Leukemia, 2018),在原子水平揭示了DUX4/IGH 识别结合下游靶基因的全新机制(Dong et al, Leukemia, 2019);从原子水平展示了DUX4/IGH识别多个DRE位点的机制以及其高表达是如何导致基因组的不稳定,进而引起致癌异常拼接产生下游异常转录本的分子机制(Zhang et al, Cancer Communications, 2021)。系统地阐释了MEF2D fusion类型B-ALL的致病机制,并首次证明了MH-C端部分在MH融合基因发挥致癌功能中发挥了重要作用,初步探索了传统化疗联合HDAC9抑制剂靶向治疗有望改善MEF2D融合B-ALL患者临床治疗效果的可能性(Zhang et al, Blood, 2022)。

该综述系统总结了预后很差的 MEF2D 融合基因发病的分子机制并对其靶向治疗方案和最新进展进行了讨论,阐述了目前该领域仍存的难点与挑战;加深了人们对于白血病发病分子机制的认识,为将来白血病的临床治疗提供了重要理论指导。

 

论文链接:

https://journals.lww.com/bls/Fulltext/9900/A_typical_bedside_to_bench_investigation_of.11.aspx